Игра развивает сеттинг, общий для всей серии Uncharted. Игра ведется от третьего лица, с игроком под контролем Натана "Нейта" Дрейка. Это человек, страстно увлеченный историческими загадками, обещающий награду в виде спрятанных сокровищ.
Дрейк может бегать с ускорением, совершать прыжки, плавать, карабкаться вверх. Иногда он демонстрирует нечто совершенно акробатическое. Для противостояния с противниками он использует искусство рукопашного боя с различными атаками, включая бой с несколькими противниками одновременно. У него также есть сюрприз, касающийся обращения с огнестрельным оружием. Оружие и боеприпасы он забирает у поверженных противников.
Время от времени дальнейшее движение в игре требует от героя находить решения головоломок, используя свой дневник и подсказки самой игры.
Натан вместе со своим наставником Виктором Салливаном отправляется на поиски затерянного города. Список локаций включает в себя улицы Лондона, города и пустыни на Ближнем Востоке, замок во Франции и т. Д.