Как и в остальной части серии "Цивилизация Сида Мейера", игрок управляет реальной исторической цивилизацией и ведет ее от каменного века к космической эре. Цель состоит в том, чтобы развивать свою культуру, науку и экономику и завоевывать соседние страны, если вам этого хочется. В игре есть восемнадцать игровых цивилизаций, и некоторые из них имеют несколько лидеров на выбор. Каждый управляемый ПК лидер опирается на реальную историческую личность и обладает своими уникальными личностными чертами, такими как дипломатичность или агрессивность.
Цивилизация IV была первой, кто ввел различные религии, а не абстрактную "религию" как понятие. Есть семь доступных религий, которые могут быть основаны во время игры и распространены по всей карте, увеличивая влияние их основателя и повышая счастье его граждан. Четвертая часть также представила идею Великих людей, таких как ученые, художники и пророки, которые также основаны на реальных личностях. Коррупционный механик был удален и заменен дорогостоящим ремонтом здания. Варвары, которые раньше были просто случайными вражескими юнитами, теперь могут строить города, которые, однако, не будут контактировать с игроком через дипломатию и должны быть только уничтожены.